سیستم نگهداری و تعمیرات بهبود

مقایسه پاسخ ضددردی مرفین بعد از برداشتن رحم و تخمدان در موش‌های صحرایی وابسته به مرفین

منظومه شمسی‌میمندی[1]^*، غلامرضا سپهری[2]، لعیا سبزواری[3]، آرمیتا اسماعیلی³

خلاصه

سابقه و هدف: داروهای ضددرد اپیوییدی بهترین داروهایی هستند که جهت تسکین یا درمان دردهای جراحی مورد استفاده قرار می‌گیرند. ولی مصرف مزمن داروهای فوق موجب بروز تحمل در فرد می‌شود. با این حال میزان نیاز واقعی و پاسخ به مرفین پس از درد جراحی در افراد وابسته به مرفین دقیقاً مطالعه نشده است. لذا مطالعه حاضر بدین منظور صورت گرفت تا پاسخ ضددردی به مرفین پس از عمل جراحی اواریوهیسترکتومی در موش‌های صحرایی وابسته در مقایسه با موش‌های صحرایی غیر وابسته به مرفین مقایسه گردد.

مواد و روش‌ها: مطالعه حاضر بر روی 36 سر موش صحرایی ماده بالغ صورت گرفت. موش‌های صحرایی ماده به چهار گروه 6 تایی کنترل- اواریوهیسترکتومی، کنترل-sham، وابسته- sham و وابسته- اواریوهیسترکتومی تقسیم شدند. وابستگی به مرفین به روش مصرف خوراکی مرفین از طریق آب آشامیدنی به مدت 21 روز ایجاد گردید. عمل جراحی اواریوهسیترکتومی پس از بی‌هوشی حیوانات با اتر و پس از شکافتن شکم و خارج نمودن تخمدان و رحم در قسمت بالای سرویکس انجام گردید. در تمام گروه‌ها پاسخ ضددردی توسط آزمون Tail flick قبل و پس از عمل جراحی اندازه‌گیری شد. سپس همین آزمون قبل و پس از تزریق مرفین (4mg/kg) از طریق زیرپوستی نیز مجدداً اندازه‌گیری شد. نتایج حاصل به صورت میانگین پاسخ تأخیری و درصد حداکثر پاسخ ممکن (%MPE) بیان گردید.

یافته‌ها: نتایج تحقیق حاضر نشان داد که میانگین پاسخ تاخیری به محرک دردناک در آزمون Tail flick قبل و پس از عمل جراحی در چهار گروه موش‌های مورد آزمایش تفاوت معنی‌داری ندارد. بدین معنی که آستانه حس درد در موش‌های صحرایی وابسته به مرفین (4/0±1/9ثانیه) تفاوت معنی‌داری با گروه کنترل (25/1±1/10 ثانیه) ندارد. هم‌چنین تزریق مرفین موجب افزایش معنی‌داری در میانگین پاسخ تأخیری در کلیه گروه‌های آزمایشی گردید. مقایسه حداکثر پاسخ ممکن (%MPE) نشان ‌داد که حداکثر اثرضددردی مرفین فقط در موش‌های صحرایی وابسته به مرفین پس از عمل اواریوهیسترکتومی (8/11±7/48 ثانیه) به طور معنی‌داری بیشتر از گروه وابسته-sham (5±6/19 ثانیه) بود.

نتیجه‌گیری: مطالعه حاضر نشان داد که اثر ضددردی مرفین متعاقب عمل جراحی اواریوهیسترکتومی در موش‌های وابسته به مرفین و سالم تفاوت معنی‌داری را ندارد. اما عمل جراحی اواریوهیسترکتومی فقط در موش‌های وابسته موجب افزایش معنی‌دار اثر ضددردی مرفین شده است.

واژه‌های کلیدی: درد پس از عمل جراحی، وابستگی به مرفین، پاسخ تأخیری

مقدمه

درد نوعی احساس ناخوشایند و تجربه عاطفی نامطبوعی است که در پاسخ به آسیب بافتی بوجود می‌آید و در واقع یک مکانیسم دفاعی برای جلوگیری از آسیب بیشتر می‌باشد. ایمپالس‌های درد توسط دو گروه عمده از فیبرهای عصبی انتقال می‌یابد. فیبرهای میلین‌دار  Aدلتا یا فیبرهای سریع که درد حاد و فیبرهای بدون میلینC  یا فیبرهای آهسته که درد مزمن را به شاخه خلفی نخاع منتقل می‌کنند. از آنجا پیام از مسیر نخاعی – تالاموسی به تالاموس و به بخش‌هـای مختلف قشر مغز منتقل می‌شود. پیام درد در سطح نخاعی و فوق نخاعی تحت کنترل مهار نزولی قرار گرفته و دخالت مواد میانجی دیگر مانند نوراپی‌نفرین، دوپــــامین، سروتونین، استیل‌کلین و گابــــا، درک و احـــساس درد را در سطوح مختلف تغییر  داده و کنترل می‌کنند [5|21].

درد پس از عمل جراحی نوعی درد حاد است که نقش مثبتی در جلوگیری از آسیب بافتی ندارد. این درد که منشاء پوستی، سوماتیک و عموماً احشایی دارد می‌تواند ثبات همودینامیک بدن را مختل کند و موجب عوارض فیزیولوژیکی مانند افزایش ترشحات گوارشی، حرکات روده‌ای، احتباس ادرار، افزایش کار قلب و از همه مهمتر اختلال در عملکرد تنفسی گردد [19]، بنابراین تسکین آن هم بنا به لحاظ اصول انسانی و هم جهت برطرف ساختن عوارض ناخوشایند امری ضروری می‌باشد. بهترین روش درمان دردهای حاد استفاده از داروهای ضددرد اپیوییدی می‌باشد [19].

اعتیاد به مواد مخدر در ایران شیوع وسیعی دارد. بر طبق آمار رسمی وزارت بهداشت تعداد مصرف کنندگان مواد افیونی حدود 4 میلیون نفر گزارش شده است. با توجه به نرخ رشد جمعیت بیم آن می‌رود که درصد مصرف‌کنندگان مــواد مخدر رو به افزایش باشد. افزایش مصرف مزمن مواد مخدر علاوه بر خطراتی که برای مصرف کنندگان ایجاد می‌کند (از جمله ایدز، عفونت،...) موجب وابستگی و تحمل نیز می‌شود [11]. در خصوص توجیه پدیده تحمل به اپیوییدها مکانیسم‌های مختلفی از جمله کاهش حساسیت گیرنده‌های اپیوییدی، کاهش تحریک پذیری فیبرهای درد، تغییر در میزان اپیوییدهای درون‌زا و کاهش فعالیت پیام آوران ثانویه مانند پروتئین G مطرح شده است که کاهش اثر ضددردی مرفین را در افراد وابسته به مرفین توجیه می‌کند [17]. از طرف دیگر مصرف مقادیر بالای مرفین جهت تسکین درد پس از عمل جراحی که نوعی درد حاد است در معتادین موجب بروز خطرات دیگری از جمله مشکلات قلبی، تنفسی و کبدی می‌گردد [18،10]. از این‌رو در برخی مطالعات، از داروهای دیگر این گروه مانند متادون و بوپرنورفین جهت تسکین درد پیشنهاد شده‌اند [6|9] و یا جهت تسکین فوری درد حاد پس ازتوراکوتومی از تزریق داخل نخاعی مرفین با سوفنتانیل استفاده شده است [12]. از آنجایی که تاکنون میزان دوز مورد نیاز مرفین در بیماران وابسته به مرفین بر اساس نیاز و درجه شکایت بیمار تعیین گردیده است در اغلب موارد بیماران وابسته به مرفین جهت تسکین درد مقادیر بالاتری از مواد مخدر درخواست و دریافت می‌دارند [11]، اما آیا نیاز بیماران وابسته به مرفین به مخدرها جهت تسکین درد پس از عمل جراحی بیشتر از افراد غیر‌وابسته به مرفین است؟ بنابراین مطالعه حاضر بدین منظور صورت گرفت تا پاسخ ضددردی به مرفین در موش‌های صحرایی وابسته به مرفین پس از عمل جراحی مورد بررسی قرار گیرد.

با توجه به این که در بررسی متون در بسیاری از مطالعات برداشتن رحم و تخمدان )اواریوهیسترکتومی( به عنوان مدل درد پس از عمل جراحی مطرح شده است در این مطالعه نیز از روش فوق به عنوان مدل درد پس از عمل جراحی در موش‌های صحرایی ماده وابسته به مرفین استفاده شد [6] و تغییرات آستانه حس درد و اثر ضد دردی مرفین توسط آزمون پس کشیدن دم یا  (tail flick)اندازه‌گیری شده است.

مواد و روش‌ها

الف) حیوان‌ها: حیوان‌های مورد استفاده 36 سر موش صحرایی ماده از نژاد NMRI با وزن تقریبی 250-230 گرم بودند. همه حیوان‌ها در دمای 2±22 درجه سانتی‌گراد و در سیکل نوری 12 ساعت روشنایی - تاریکی نگهداری می‌شدند و در تمام مدت به جز زمان انجام آزمایش دسترسی به آب و غذای کافی داشتند. کلیه آزمایش‌ها بین ساعات 18-8 انجام شدند. هر موش فقط یکبار مورد آزمون قرار می‌گرفت و پس از انجام آزمایش مربوطه بلافاصله توسط اتر بی‌هوش شده و قربانی می‌شد.

ب) روش ایجاد وابستگی: وابستگی به مرفین از طریق خوراکی و در طی بیست و یک روز انجام شد [3]. بدین صورت که در 48 ساعت اول، آب آشامیدنی حاوی 1/0 میلی‌گرم در 48 ساعت دوم حاوی  2/0 میلی‌گرم و در 48 ساعت سوم حاوی 3/0 میلی‌گرم مرفین در هر میلی‌لیتر بود. از روز چهارم تا بیست‌و‌یکم آب آشامیدنی موش‌های صحرایی حاوی 4/0 میلی‌گرم مرفین در هر میلی‌لیتر بود. وابستگی به مرفین با تزریق mg/kg2 نالوکسان از طریق زیر جلدی و مشاهده علایم سندرم ترک پس از اتمام آزمایش تأیید گردید [1].

ج) آزمون پس کشیدن دم یا  Tail flick: جهت اندازه‌گیری پاسخ حیوان به محرک دردناک از آزمون
Tail flick (TF) استفاده گردید [1]. بدین معنی که توسط دستگاه TF نورحرارتی به مرزیک سوم ابتدایی دم تابانده شد. شدت نور چنان تنظیم شد که پاسخ پایه یا Base line  
14-12 ثانیه باشد. بدین معنی که حیوان طبیعی در عرض 14-12 ثانیه به علت درد حرارتی دم خود را تکان دهد. که این مدت زمان به عنوان پاسخ تأخیری به محرک دردناک در نظر گرفته شد. به جهت جلوگیری از آسیب بافتی به دم حیوان حداکثر زمان تابش اشعه حرارتی (cut off point) حدود 40 ثانیه در نظر گرفته شد.

د) روش انجام مطالعه: این مطالعه از نوع تجربی بوده و گروه‌های مورد مطالعه به شرح زیر می‌باشند. موش‌های صحرایی ماده به گروه‌های کنترل- اواریوهیسترکتومی، کنترل-Sham، وابسته- اواریوهیسترکتومی و وابسته- Sham تقسیم شدند. در تمام گروه‌ها آزمون Tail Flick سه بار به فاصله پنج دقیقه انجام و میانگین پاسخ تأخیری به عنوان آستانه حس درد حرارتی قبل از عمل جراحی محاسبه شد. در گروه کنترل- اواریوهیسترکتومی عمل جراحی انجام و تخمدان‌ها و رحم خارج گردید پس از به هوش آمدن حیوان و زمانی که حیوان‌ها فعالیت فیزیکی خود را کاملاً باز می‌یافتند (معمولاً یک ساعت پس از آغاز بی‌هوشی با اتر) مجدداً سه بار پاسخ تأخیری به محرک دردناک اندازه‌گیری شد و میانگین پاسخ تأخیری به عنوان آستانه حس درد حرارتی پس از عمل جراحی محاسبه شد. سپس جهت بررسی اثر ضد دردی مرفین در تمام گروه‌های مورد مطالعه مرفین به مقدار mg/kg4 به صورت زیر پوستی تزریق شد (مرفین سولفات خالص تهیه شده از شرکت تماد، ایران) و پس از 30 دقیقه مجدداً سه آزمون Tail Flick به فواصل پنج دقیقه انجام شد و میانگین آن به عنوان پاسخ تأخیری بعد از تزریق مرفین محاسبه گردید. در گروه کنترل- Sham نیز تمام مراحل فوق انجام شد ولی در این گروه تخمدان‌ها و رحم خارج نشدند. در گروه وابسته- اواریوهیسترکتومی موش‌های صحرایی از طریق مصرف خوراکی مرفین در آب آشامیدنی به مدت بیست و یک روز وابسته به مرفین شدند و سپس مانند گروه کنترل- اواریوهیسترکتومی آستانه حس درد حرارتی قبل از عمل جراحی، بعد از عمل جراحی و پس از تزریق مرفین اندازه‌گیری شد. در گروه وابسته- Sham موش‌ها به روش خوراکی وابسته به مرفین شده و سپس تمام مراحل فوق انجام شد اما مانند گروه کنترل- Sham تخمدان‌ها و رحم خارج نگردیدند.

جهت بررسی اثر ضد دردی مرفین از درصد حداکثر پاسخ ممکن [Maximal Possible Effect]  یا %MPE استفاده شد که بدین طریق محاسبه می‌گردد [1].

_{100 X} )پاسخ تاخیری قبل از تزریق مرفین(–) پاسخ تاخیری سی دقیقه پس از تزریق مرفین(  =(%MPE) 

) پاسخ تاخیری قبل از تزریق مرفین( – (Cut off point )

ه) روش اواریوهیسترکتومی: به عنوان یک مدل درد جراحی عمل جراحی اواریوهیسترکتومی یا برداشتن تخمدان‌ها و رحم مد نظر قرار گرفته است[7]. پس از قرار دادن حیوان‌ها در یک ظرف در بسته که حاوی پنبه آغشته به 4 میلی‌لیتر اتر بوده حیوان‌ها بی‌هوش شدند. سپس برشی عمودی به طول 5/1 سانتی‌متر در زیر شکم حیوان ایجاد شد. پس از کنار زدن پوست فاسیا و چربی شکم و پیدا کـردن لوله‌های فالوپ قسمت بالای سرویکس را با نخ بخیه کات کوت بسته و رحم از ناحیه پروکزیمال بریده و همراه تخمدان‌ها و لوله‌های فالوپ خارج شدند. پس از ریختن مقداری سرم فیزیولوژیک به داخل شکم، عضلات با نخ بخیه نایلون (4-0) به طریق پیوسته بخیه زده شدند. سپس محل برش با بتادین ضدعفونی گردید. در گروه sham تنها عضله برش داده شد ولی رحم و تخمدان‌ها خارج نگردیدند.

و) روش آماری: پاسخ تأخیری به صورتMean±SEM برای حداقل 6 سر موش صحرایی در هر گروه محاسبه شد. مقایسه پاسخ تاخیری و %MPE در هر گروه توسط آزمون Paired- t test و مابین گروه‌ها توسط آزمون t test انجام شد. نرم افزار مورد استفاده SPSS بود. تفاوت بین نتایج با 05/0p< معنی‌دار تلقی گردید.

نتایج

الف- پاسخ به محرک دردناک قبل و پس از عمل جراحی

مقایسه میانگین پاسخ تأخیری به محرک دردناک قبل و پس از عمل جراحی به عنوان معیاری از آستانه حس درد در نظر گرفته شد. میانگین پاسخ تأخیری به محرک دردناک در آزمون tail- flick قبل و پس از عمل جراحی در چهار گروه حیوانات مورد آزمایش (کنترل- اواریوهیسترکتومی، کنترل- sham، وابسته – sham و وابسته – اواریوهیسترکتومی) تفاوت معنی‌داری را نشان نداد. بدین معنی که میانگین پاسخ تأخیری به محرک دردناک قبل از جراحی در گروه کنترل- اواریوهیسترکتومی (8/1±6/10 ثانیه) گروه کنترل – sham
(0/1±7/12 ثانیه) وابسته-sham (1/1± 1/10 ثانیه) و وابسته- اواریوهیسترکتومی (4/0±1/9 ثانیه) بدست آمد که تفاوت آماری معنی‌داری با مقادیر بعد از عمل جراحی: کنترل- اواریوهیسترکتومی (7/1±5/12ثانیه) کنترل-sham (0/1±1/9 ثانیه) وابسته-sham (1/1±1/9 ثانیه) وابسته- اواریوهیسترکتومی (3/1±4/ 11ثانیه) نداشت (نمودار1). هم‌چنین میانگین پاسخ تأخیری به محرک دردناک در گروه‌های آزمایشی (کنترل –sham، وابسته – sham، و وابسته - اواریوهیسترکتومی) تفاوت معنی‌داری را نسبت به گروه کنترل - اوارایوهیسترکتومی در زمان قبل و پس از عمل جراحی نشان نداد. به عبارت دیگر میانگین پاسخ تأخیری به محرک دردناک به موش‌های سالم و معتادی که تحت عمل جراحی قرار گرفته بودند تفاوت معنی‌داری نشان نداد (نمودار 1).

نمودار1: میانگین پاسخ تاخیری به محرک دردناک در آزمون Tail flick قبل و بعد از عمل جراحی در موش‌های صحرایی در چهار گروه کنترل- اواریوهیسترکتومی، کنترل- sham و وابسته – shamوابسته - اواریوهیسترکتومی.آستانه حس درد به محرک درد حرارتی تحت تاثیر عمل جراحی قرار نگرفته است. به طوری که پاسخ تأخیری در آزمون Tail flick قبل و بعد از عمل جراحی در هیچ یک از گروه‌های مورد آزمون تغییر معنی‌داری نکرده است.

ب- اثر ضددردی مرفین پس از عمل جراحی

جهت بـــررسی اثر ضد دردی مرفین پس از عمل جراحی (Sham یا اواریوهیسترکتومی) پاسخ تأخیری سی دقیقه پس از تزریق مرفین درهمه گروه‌ها اندازه‌گیری شد. میانگین پاسخ تأخیری پس از تزریق مرفین در همه گروه‌های مورد آزمایش به صورت معنی‌داری نسبت به میانگین پاسخ تأخیری قبل از عمل جراحی افزایش یافت به طوری که در گروه‌های وابسته – اواریوهیسترکتومی، کنترل- اواریوهیسترکتومی و وابسته - sham  سطح معنی‌دار 01/0p< بود. در گروه کنترل- sham سطح معنی‌داری 05/0p< بدست آمد)، بدین معنی که تزریق مرفین در همه گروه‌های مورد آزمون اثر ضددردی بارزی ایجاد نموده است (نمودار2(.

اما میانگین پاسخ تأخیری پس از تزریق مرفین بین موش‌های اواریوهیسترکتومی کنترل (3/2±9/18ثانیه) با وابسته (3/3±5/25ثانیه) تفاوت آماری معنی‌داری را نشان نمی‌دهد. هم‌چنین میانگین پاسخ تأخیری پس از تزریق مرفین در موش‌های کنترل (5/3±4/18 ثانیه) و وابسته
(5/3±2/15 ثانیه) که تحت عمل جراحی sham قرار گرفته‌اند تفاوت آماری معنی‌داری را نشان نداد. به عبارت دیگر تزریق مرفین پس از عمل جراحی اواریوهیسترکتومی موجب اثر ضد دردی بارزی در موش‌های سالم و وابسته به مرفین گردید (نمودار2) و تفاوت معنی‌داری در اثر ضددردی مرفین بین موش‌های سالم و وابسته به مرفین اواریوهیسترکتومی شده مشاهده نگردید.

نمودار 2: میانگین پاسخ تأخیری پس از عمل جراحی در موش‌های صحرایی: کنترل- sham کنترل- اواریوهیسترکتومی، وابسته – sham وابسته - اواریوهیسترکتومی. مرفین به میزان mg/kg/s.c. 4 به کلیه گروه‌ها پس از عمل جراحی تزریق شد. میانگین پاسخ تأخیری به محرک دردناک پس از تزریق مرفین به طور معنی‌داری نسبت به قبل از تزریق مرفین افزایش یافت. مرفین در همه گروه‌ها اثر ضد دردی بارزی ایجاد کرده است.

* 05/0p< و 01/0 **P<اختلاف معنی‌دار بعد از تزریق مرفین با قبل از تزریق آن

ج- مقایسه حداکثر پاسخ ممکن (%MPE) پس از تزریق مرفین

میزان حداکثر پاسخ ممکن (%MPE) پس از تزریق مرفین در چهار گروه موش‌های صحرایی ماده نشان دهنده این مطلب است که میانگین %MPE در گروه کنترل– sham
(6/11±4/31 ثانیه) تفاوت آماری معنی‌داری را با گروه وابسته- sham (60/5± 6/19ثانیه) نشان نمی‌دهد. به عبارت دیگر وابستگی به مرفین در گروه sham موجب تغییر معنی‌دار در %MPE نسبت به اثر ضددردی مرفین نشده است. میانگین %MPE پس از تزریق مرفین در موش‌های وابسته- اواریوهیسترکتومی (8/11±7/48) به طور معنی‌داری بیش از گروه وابسته-sham (20/5±6/19ثانیه( است 05/0p<، ولی میانگین %MPE در موش‌های وابسته- اواریوهیسترکتومی (8/11±7/48ثانیه) تفاوت معنی‌داری را با گروه کنترل- اواریوهیسترکتومی (5/4±2/23) ندارد. به عبارت دیگر وابستگی به مرفین موجب تغییر معنی‌داری در پاسخ ضددردی به مرفین پس از عمل جراحی نگردیده است. (نمودار3).

نمودار 3: میانگین حداکثر پاسخ اثر ضددردی [%MPE] به مرفین [4 mg/kg /s.c.] در موش‌های صحرایی کنترل- sham کنترل- اواریوهیسترکتومی، وابسته– shamو وابسته – اورایوهیسترکتومی. حداکثر پاسخ ضددردی در موش‌های وابسته هیسترکتومی به طور معنی‌داری بیش از وابسته Sham می‌باشد. بین بقیه گروه‌ها اختلاف معنی‌داری مشاهده نشد.

اختلاف معنی‌دار بین گروه وابسته–sham با وابسته اواریوهیسترکتومی 05/0* P<

بحث

درد جراحی نوعی درد حاد است که نقش مثبتی در جلوگیری از آسیب بافتی ندارد، بنابراین تسکین آن هم به لحاظ اصول انسانی و هم به جهت برطرف ساختن عوارض ناخوشایند آن ضروری به نظر می‌رسد. داروهای ضددرد اپیوییدی بهترین داروهایی هستند که جهت تسکین یا درمان دردهای جراحی مورد استفاده قرار می‌گیرند [11|19]. از آنجایی که اعتیاد به مواد مخدر به عنوان یکی از مشکلات اکثر جوامع بشری منجمله ایران تلقی می‌گردد و هر روزه تعداد زیادتری از این معتادان تحت اعمال جراحی مختلف قرار می‌گیرند و این بیماران جهت تسکین درد جراحی نیاز به مخدرها دارند، مع‌هذا هنوز مطالعه دقیقی بر روی تفاوت نیاز به مخدرها جهت تسکین درد بین معتادین و غیر معتادین صورت نگرفته است؛ لذا مطالعه حاضر بدین منظور انجام گرفت تا پاسخ ضددردی به مرفین در موش‌های صحرای وابسته به مرفین که تحت عمل جراحی برداشتن رحم و تخمدان قرار گرفته بودند در مقایسه با موش‌های غیر وابسته به مرفین مورد بررسی قرار گیرد.

در این مطالعه آستانه حس درد حرارتی پس از عمل جراحی sham (در موش‌های صحرایی وابسته و غیر وابسته) ظاهراً کاهش یافته اما آنالیز آماری کاهش معنی‌داری را نسبت به گروه کنترل نشان نمی‌دهد در حالی که برداشتن تخمدان و رحم (در موش‌های صحرایی وابسته و غیر وابسته) موجب افزایش ظاهری آستانه درد شده است. با وجودی که آنالیز آماری افزایش معنی‌داری را نشان نمی‌دهد اما به نظر می‌رسد که عمل اواریوهیسترکتومی (به عنوان مدل جراحی احشایی) موجب کاهش حساسیت حیوان به درد سوماتیک شده است. Gonzales و همکاران این اثر را به دلیل همگرایی فیبرهای درد احشایی رحم و تخمدان و فیبرهای درد سوماتیک دم و پای حیوان نسبت داده‌اند زیرا عصب لگنی که آوران درد سرویکس و کانال واژن می‌باشد از قطعه L6 تا S1 وارد نخاع می‌گردد و این در حالی است که آوران درد سوماتیک دم و پای حیوان نیز از همین مسیر وارد نخاع می‌گردد [7].

تزریق مرفین در همه گروه‌های مورد مطالعه پس از عمل جراحی اثر ضددردی بارزی داشته است. حتی در موش‌های وابسته نیز تزریق زیر جلدی سولفات مرفین موجب افزایش معنی‌دار پاسخ تأخیری شده است. مرفین با تقویت مسیرهای پایین رونده مهاری به خصوص با تقویت گیرنده‌های پیش سیناپسی واقع در شاخ خلفی نخاع موجب کاهش آزاد شدن میانجی‌های عصبی اولیه آوران درد می‌گردد [14]. در موش‌های وابسته به مرفین استفاده مزمن از مرفین موجب تغییراتی در پیام‌آوران ثانویه مانند پروتئین - G و سیستم آدنیل سیکلاز می‌گردد [2|20]. درعمل جراحی (sham و یا اورایوهیسترکتومی) افزایش قابل ملاحظه‌ای در بتا- اندورفین و کورتیزول خون بوجود می‌آید که با نیاز به آنالژزیک اپیوییدی نسبت عکس دارد [13]. به علاوه متعاقب عمل جراحی و آسیب بافتی میزان آدنوزین که یک مهار کننده در مسیر آوران درد است افزایش می‌یابد. آدنوزین با تزریق حاد مرفین نیز افزایش می‌یابد. [4|15|21] این در حالی است که مصرف مزمن مرفین موجب کاهش فعالیت گیرنده‌های آدنوزین در نخاع شده [16] بنابراین در موش‌های وابسته عمل جراحی از یک طرف و تزریق مرفین از طرف دیگر موجب تقویت مسیرهای مهاری و بی دردی مضاعف می‌گردد. HO و همکاران نیز بر این عقیده‌اند که عمل جراحی شکمی موجب کاهش تحمل زودرس به مرفین می‌گردد در حالی که غلظت پلاسمایی مرفین پس از عمل جراحی تغییر معنی‌داری پیدا نمی‌کند. لذا افزایش اثر ضددردی مرفین مربوط به تغییرات فارماکوکینتیک نبوده و همان طوری که ذکر شد این اثر ناشی از تغییراتی در سطح گیرنده‌ها و یا مواد میانجی می‌باشد [8].

برخلاف نتایج فوق در بیماران وابسته به مرفین به مواد مخدر نسبت به اثر ضددردی مرفین تحمل ایجاد شده و افراد وابسته به مرفین جهت تسکین درد حاد مانند درد پس از عمل جراحی مقادیر بالاتری از مواد مخدردرخواست و دریافت می‌کنند [11]. این تناقص را می‌توان به جنبه روانی (psychological) درد نسبت داد. که در این مطالعه حذف شده است زیرا در این مطالعه از حیوان‌هایی استفاده شده است که همگی در شرایط یکسان غذا، نگهداری، نوع بی‌هوشی و جراحی بوده‌اند، دلیل دیگر این تناقص را می‌توان در ماهیت آزمون درد یافت. آزمونTail flick یک اندازه‌گیری رفلکسی درد در سطح نخاع می‌باشد که محدودیت‌هایی در اندازه‌گیری احساس درد دارد. احساس درد درمراکز فوق نخاعی درک می‌گردد و مرفین با تحریک گیرندهای m در این مراکزباعث تضعیف احساس درد می‌شود [11]. البته مصرف مزمن مرفین در سطح فوق نخاعی نیز موجب بروز تحمل به اثر ضددردی می‌شود [11]. این پدیده‌ها توسط آزمونTail flick  قابل بررسی و اندازه‌گیری نمی‌باشد. زیرا آزمون Tail flick در موش‌هایی که تحت بی‌هوشی خفیف و یا حتی قطع نخاع شده‌اند نیز قابل اندازه‌گیری بوده یعنی این که تحت تأثیر مراکز فوقانی کنترل درد قرار نمی‌گیرد [19]. بنابراین آزمون Tail flick در اندازه‌گیری احساس درد که در مراکز فوقانی سیستم عصبی مرکزی درک می‌گردد دچار محدودیت‌هایی می‌باشد. شاید بهتر باشد در مطالعات بعدی از مدل‌های دیگر اندازه‌گیری درد مانند van frey یا paw pressure  استفاده کرد که ماهیت ایجاد درد پیوسته بوده و شدت درد با میزان شکایت حیوان (Vocalization) اندازه‌گیری می‌شود و مانند آزمون Tail flick محدود به اندازه‌گیری رفلکس نخاعی درد نمی‌باشد. به طور خلاصه مطالعه حاضر نشان داد که مصرف مرفین در تمام گروه‌های مورد آزمایش اثر ضددردی بارزی ایجاد می‌کند. هم‌چنین اثر ضد دردی مرفین متعاقب عمل جراحی اواریوهیسترکتومی در موش‌های وابسته به مرفین تفاوت معنی‌داری با موش‌های سالم نشان نداد. به عبارت دیگر میزان پاسخ ضددردی مرفین پس از عمل جراحی در موش‌های وابسته به مرفین مشابه یا موش‌های سالم می‌باشد.

منابع

[1] احمدیانی ا، جسمانی ط، جوان م: نقش کانال پتاسیم وابسته به ATP در بی‌دردی، تحمل و وابستگی نلشی از مصرف مرفین. مجله فیزیولوژی فارماکولوژی 1378، سال سوم، شماره دوم، صفحات: 109-114.

[2] Ammer H| Nice L| lang J| Schultz R: Regulation of G proteins by chronic opiate and clonidine treatment in the guinea pig myenteric plexus. J Pharmcol Exp Ther.| 1991; 258(3): 790-96.

[3] Badawy AA| Evans CM| Evans M: Production of tolerance and Physical dependence in the rat by simple administration of morphine in drinking water. Br J Pharmacol. 1982; 75(3): 485-91.

[4] De Lander GE| Kiel GJ2nd: Antinociception induced by intrathecal coadministration of selective adenosine receptor and selective opioid receptor agonists in mice. J Pharmacol Exp Ther. |1994; 268(2): 943-951.

[5] Fields LH| Basbaum AI: Introducing pain| Text book of pain| Churchill livingstone| 2000 pp: 1-3.

[6] Fultz JM| Senay EC: Guidelines for the management of hospitalized narcotics addicts. Ann Intern Med.| 1975; 82(6): 815-818.

[7] Gonzalez MI| Field MJ| Bramwell S| McCleary S| Singh L: Ovariohysterectomy in the rat: a model of surgical pain for evaluation of pre-emptive analgesia? Pain| 2000; 88(1): 79-88.

[8] Ho ST| Wang JJ| Liaw WJ| Lee HK| Lee SC: Surgical pain attenuates acute morphine tolerance in rats. Br J Anaesth.| 1999; 82(1): 112- 116.

[9] Hughes JR| Bickel WK| Higgins ST: Buprenorphine for pain relief in a patient with drug abuse. Am J Drug Alcohol Abuse.| 1991; 17(4): 451-455.

[10] Jage J: Anesthesia and analgesia in opiate dependence. Anesthesist. 1998; 37(8): 470-482.

[11] Katzung| B.G. “Basic & clinical pharmacology” 8th ed| lange medical books/ Mc Graw- Hill| 2001; pp: 512- 532.

[12] Mason N| Gondret R| Junca A| Bonnet F: Intrathecal sufentanil and morphine for post- thoracotomy pain relief. Br J Anaesth.| 2001; 86(2): 236-240.

[13] Pickar D| Cohen MR| Dubois M: The relationship of plasma cortisol and beta –endorphine immunoreactivity to surgical stress and postoperative analgesic requirement. Gen Hosp Psychiatry.| 1983; 5(2): 93-98.

[14] Rang| Dale and Ritter| In: Analgesic drugs| Pharmacology| churchill| livingstone London. 1995; pp:579-602.

[15]. Sawynok J| Liu XJ: Adenosine in the spinal cord and periphery: release and regulation of pain. Prog Neurobiol.| 2003; 69(5): 313-340.

[16] Tao PL| Liu CF| Tsai HC: Chronic intracerebroventricular administration of morphine down- regulates spinal adenosine A1 receptors in rats. Eur J pharmacol.| 1995; 278(3): 233-237.

[17] Taylor DA| Fleming WW: Unifying perspectives of the mechanisms underlying the development of tolerance and physical dependence to opioids. J pharmacol Exp Ther.| 2001; 297(1): 11-18.

[18] Walder B| Schafer M| Henzi I| Tramer MR: Efficacy and safety of patient-controlled opioid analgesia for acute postoperative pain. A quantitative systematic review. Acta Anaesthsiol Scan.| 2001; 45(7): 795-804.

[19] Wall PD| Melzack R. In Acute and postoperative pain| Text book of pain| Churchill livingstone| London. 2 nd ed. 1989; pp: 290-293 and 284-305.

[20] Wang L| Medina VM| Rivera M| Gintzler AR: Relevance of phosphorylation state to opioid

       responsiveness in opiate naive and tolerant/ dependent tissue. Brian Res.| 1996; 723(1-2): 61-69.

[21] Zarindast MR: Current debates on neurotransmitter basis of morphine
dependency. A review. Arch Irn Med.| 2000; 3 (3): 136-146.