مقاله پژوهشی

مجله علمی دانشگاه علوم پزشکی رفسنجان

جلد سوم، شماره دوم، بهار 1383

مقایسه نتایج دو روش درمانی ایمی‌پرامین با ترکیب ایمی‌پرامین و اکسی‌بوتینین در بچه‌های 12-6 سال مبتلا به شب ادراری غیرعارضه دار

محمد جمالی^1*، غلامرضا رفیعی²

خلاصه

سابقه و هدف: ایمی‌پرامین یکی از درمان‌های دارویی رایج در شب ادراری کودکان محسوب شده که به طور متوسط 60-50% مؤثر است، هدف از این مطالعه بررسی تأثیر ایمی‌پرامین همراه با اکسی‌بوتینین در مقایسه باتک داروی ایمی‌پرامین در درمان شب ادراری غیرعارضه دار کودکان می‌باشد.

مواد و روش‌ها: ‌این مطالعه یک کارآزمایی بالینی است و در آن 80 کودک دبستانی 12-6 ساله مبتلا به شب ادراری بدون عارضه که از میان 2500 کودک دبستانی شهر رفسنجان از طریق پرسش‌نامه غربالگری شده بودند، به صورت تصادفی به دو گروه 40 نفری تقسیم شدند، یک گروه تحت درمان با ایمی‌پرامین توأم با اکسی‌بوتینین و گروه دیگر تحت درمان با ایمی‌پرامین و پلاسبو به مدت 3 ماه قرار گرفتند. بعد از اتمام دوره درمانی و پیگیری در طول مدت درمان، موارد بهبودی و عدم بهبودی بررسی شد.

یافته‌ها: نتایج این پژوهش نشان داد که میزان بهبودی با ایمی‌پرامین و پلاسبو60% و ایمی‌پرامین توأم با اکسی‌بوتینین 95% بدست آمد که از نظر بالینی و آماری معنی‌دار بود (00017/0=P).

نتیجه‌گیری: بنظر می‌رسد روش درمان دو دارویی ایمی‌پرامین و اکسی‌بوتینین در شب ادراری غیرعارضه‌دار کودکان، روش مؤثرتری از درمان تک دارویی ایمی‌پرامین باشد هرچند پیشنهاد می‌شود درمطالعات بعدی، میزان عود شب ادراری و عوارض جانبی دارویی درهرکدام از متد فوق، مورد ارزیابی قرار گیرد.

واژه‌های کلیدی: شب ادراری، ایمی‌پرامین، اکسی بوتینین

مقدمه

شب ادراری زمانی اطلاق می‌شود که کودکی بعد از تکامل راه‌های عصبی (که در سن 5-3 سالگی صورت می‌گیرد) بستر خود را در خواب بدون اختیار، دوبار در هفته یا بیشتر برای 3 ماه متوالی خیس کند. اگر این اختلال همراه علایم بالینی یا پاراکلینیکی مثبت باشد آن‌ را عارضه دار و چنانچه هیچ گونه علایمی نداشت، شب ادراری ساده گویند که بیش از 80% شب ادراری‌های بچه‌ها از نوع ساده می‌باشد. طبق اطلاعات موجود

در جوامع غربی، آمار شیوع شب ادراری در سنین 7-5 سالگی حدود 15% بوده که در سنین 10-7 سالگی به 10% می‌رسد و با افزایش سن کاهش یافته به طوری که در سن بالای 15سالگی به 1% نزول می‌یابد و آمار مبتلایان در پسرها50% بیشتر از دخترهاست [4|9|15]. درمطالعاتی که در شهرهای مختلف کشورمان از جمله رفسنجان نیز انجام شد، آمار شیوع کلی شب ادراری 95/12% گزارش شده است که در سنین پایین‌تر بیشتر و در سنین بالاتر کمتر بوده است ]1[.

1^*- ارولوژیست، استادیار دانشگاه علوم پزشکی رفسنجان، بخش ارولوژی بیمارستان مرادی (نویسندة مسئول)

2- مربی عضوهیأت علمی دانشکده پرستاری مامایی وپیراپزشکی دانشگاه علوم پزشکی رفسنجان

اگر چه شب ادراری ساده بدون درمان با افزایش سن خود به خود نیز بهبودی پیدا کرده و فقط 1% باقی خواهد ماند، اما مشکلات بهداشتی برای خانواده ایجاد نموده و از طرفی هزینه‌های روانی، اجتماعی، عاطفی بزرگی را به کودک تحمیل کرده و باعث گوشه‌گیری، بدخلقی و افسردگی کودک می‌شود لذا جدا از درخواست والدین، به لحاظ مسائل اعتماد به نفس و مسایل روانی کودک ترجیح داده می‌شود که درمان مناسب و به موقع صورت گیرد [2|5]. در مطالعه‌ای که برای درمان شب ادراری در فرانسه در سال 2000 انجام شده بعد از بررسی روش‌های متعدد درمانی توسط متخصصین مختلف، اکثریت آن‌ها با ضرورت انجام مناسب‌ترین درمان برای بچه‌های مبتلاء به شب ادراری موافق بوده و عقیده داشتند که در دروس و برنامه‌های آموزش پزشکی می‌بایست توجه خاصی به اختلالات عملی دفع وکنترل آن‌ها مبذول گردد هم‌چنین در نظرخواهی از مادرانی که به واسطه شب ادراری کودکان خود به مراکز درمانی مراجعه کرده بودند 48% آنان معتقد بودند که پزشکان، توجه ودقت کافی را درتعیین انتخاب شیوه مؤثر درمانی به خرج نمی‌دهند و نیاز به یک وفاق ملی جهت تعیین مؤثرترین متد درمانی در شب ادراری را مطرح کرده بودند [11].

برای درمان شب ادراری، روش‌های مختلفی تاکنون بیان شده که عمدتاً استفاده از تشک آلارم را تا 80% و استفاده از داروها (که معمول‌ترین آن ایمی‌پرامین است) را تا 50% و درمان با آنتی‌کولینرژیک‌ها (که سردسته آن‌ها پروبانتین و اکسی‌بوتینین است) را بین 15 تا40 درصد مؤثر دانسته‌اند. درمان‌های دیگری مثل دسموپرسین برای شب ادراری‌هایی که علت آن پلی‌اوری باشد پیشنهاد نموده‌اند [15]. داروهای دیگری مثل افدرین و پسودوافدرین از طریق تأثیر روی تونوس اسفنکتر نیز مؤثر می‌باشند [4].

با توجه به فیزیولوژی مثانه و مکانیسم اثر ایمی‌پرامین و اکسی‌بوتینین که هر دو ظرفیت عملی مثانه[1] را بالا می‌برند [15]، و از سوی دیگر چون کاهش ظرفیت عملی مثانه، عمده‌ترین علت شب ادراری را تشکیل می‌دهد [5|15]، این تصور را ایجاد کرده که شاید با تجویز توام این دو دارو بتوان روش درمانی مؤثرتری را ارایه نمود. از آنجا که درمان با تشک آلارم، ضمن بیدار کردن مکرر طفل و والدین از خواب، باعث ضربه عصبی روحی برای آن‌ها می‌باشد، لذا درمان دارویی برای والدین و طفل ساده‌تر خواهد بود [3]. چنانچه بتوان یک روش درمان دارویی با راندمان بهبودی بیشتر از درمان‌های دارویی رایج را ارائه داد، کمک شایانی به درمان و پیشگیری مسائل روانی کودک خواهد شد.

مواد و روش‌ها

در این مطالعه کارآزمایی بالینی یک سوکور، تعداد 2500 کودک دبستانی سنین 12-6 سال به روش خوشه‌ای - تصادفی از بین مدارس مختلف شهر رفسنجان انتخاب شده که با دادن پرسش‌نامه، حدود 120 مورد شب ادراری بدست آمد و به درمانگاه ارولوژی ارجاع داده شدند. در درمانگاه هر مورد تحت معاینه کامل بالینی و گاه موارد مشکوک، بررسی پاراکلینیکی قرار گرفتند و موارد عارضه‌دار و بیمارانی که قادر به همکاری نبودند از مطالعه حذف شدند. درکل 80 مورد شب ادراری غیرعارضه‌دار با این طرح همکاری داشتند که به صورت تصادفی ساده (قرعه‌کشی) به دو گروه 40 نفری تقسیم گردیدند یک گروه تحت‌درمان با ایمی‌پرامین (mg/kg6/1–8/0) و اکسی‌بوتینین (mg/kg3/0-2/0) و یک گروه تحت درمان با ایمی‌پرامین و پلاسبو قرار گرفتند. آدرس و تلفن هر کدام یادداشت و به والدین آن‌ها توصیه شد دارو را مطابق دستور به مدت 3 ماه ادامه دهند [9] و چنانچه مشکلاتی از قبیل ناسازگاری دارویی داشتند مراجعه یا تماس حاصل نمایند. در طول مطالعه سعی شد با پیگیری‌های منظم، از مصرف داروهای تجویز شده و هم‌چنین از عدم درمان‌های مخدوش کننده دیگر، اطمینان حاصل گردد. دو هفته بعد از اتمام دوره درمانی با دادن پرسش‌نامه دیگری، موارد بهبودی و عدم بهبودی استخراج گردید مواردی که به طور کلی خشک مانده بودند یا این که دفعات خیس کردن آن‌ها به کمتر از دو بار در هفته کاهش یافته بود به عنوان بهبودی و مواردی که دو بار یا بیشتر در هفته، شب ادراری داشتند به عنوان عدم بهبودی تلقی گردید [3].

داده‌ها بعد از جمع‌آوری، از طریق نرم‌افزار کامپیوتری EPI و آزمون آماری مجذور کای مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت.

نتایج

اکثریت نمونه‌ها ازجنس مذکر (95%) و شغل اغلب والدین از طبقه کارمند (2/46%) و از نظر وضعیت اقتصادی اکثراً در حد متوسط به پایین (72%) بودند با توجه به این که سن، جنس، وضعیت اقتصادی اجتماعی تأثیری روی درمان دارویی ندارد و تنها در تعیین شیوع شب ادراری مؤثرند لذا از پرداختن به ارتباط هر کدام از این متغیرها با نتایج درمان، چشم پوشی گردید.

نتایج حاصل از درمان در دو گروه آزمون و شاهد در جدول شماره 1 به معرض نمایش گذاشته شده و داده‌ها حاکی است که در گروه درمان با ایمی‌پرامین و پلاسبو (شاهد) به میزان 60% بهبودی و 40% عدم بهبودی حاصل شد اما در گروه آزمون درمان با ایمی‌پرامین توام با اکسی‌بوتینین 95% موارد بهبودی و 5% عدم بهبودی داشتند که این اختلاف
بین دو گروه از نظر آماری مجذور کای معنی‌دار ‌بود (00017/0=P).

جدول 1: مقایسه توزیع فراوانی موارد بهبودی بعد از درمان در واحدهای مورد مطالعه بر حسب نوع داروی مصرفی و بهبودی:

P=                00017/0X²= 05/14

بحث

در این مطالعه اکثریت کودکان شب ادراری غربال شده، از جنس مذکر وضعیت اقتصادی خانواده آن‌ها در حد متوسط و یا ضعیف بود میلر1 و همکاران با تخمین وجود پنج تا هفت میلیون کودک مبتلا به شب ادراری در ایالات متحده، تأیید می‌کنند که اکثریت آن‌ها پسر بوده و شیوع این ابتلا در گروه‌های با وضعیت اقتصادی، اجتماعی و فرهنگی ضعیف، بیشتر دیده می‌شود [12].

نتایج حاصل از این مطالعه نشان داد که درمان ترکیبی ایمی‌پرامین و اکسی‌بوتینین در شب ادراری ساده کودکان، درمانی مؤثرتر از تک داروی ایمی‌پرامین است در سال 2001 مطالعه‌ای مشابه در توکیو بر روی 22 کودک مبتلا به شب ادراری انجام شد که نتایج آن با مطالعه ما همخوانی دارد و در آن مطالعه، تأثیر بالینی ایمی‌پرامین توام با اکسی‌بوتینین به طور معنی‌داری مؤثرتر گزارش گردید لذا پژوهشگران، روش درمان دو دارویی را برای درمان شب ادراری کودکان ارجح‌تر دانستند [7]. در مطالعه مشابه دیگری که در سال 2000 بر روی 77 طفل مبتلا به شب ادراری بدون عارضه در آنکارا انجام شد، نتایج حاصل روش درمان ترکیبی از نظر بالینی چشم‌گیر اما از نظر آماری معنی‌دار نبود [13]. این درحالی است که پژوهش‌های زیادی برای تعیین میزان تأثیر هر کدام از تک داروهای فوق انجام شده است. میلر و همکاران در مقاله خود با مرور بر مطالعات متعددی که با هدف تأثیر ایمی‌پرامین بر درمان شب ادراری کودکان انجام شده، میزان بهبودی حاصله را بین 45 تا60 درصد گزارش کرده‌اند [12]. لوورنیک2 و دیگران درمطالعه برروی 25 پسر و 5 دختر مبتلا به شب ادراری اولیه که یک گروه فقط تحت درمان با اکسی‌بوتینین و گروه دیگر تحت درمان با پلاسبو بودند به این نتیجه رسیدند که 38% نمونه‌ها به دارو پاسخ داده و اختلاف معنی‌داری در نتایج درمان دوگروه حاصل شده [6] اما در پژوهش دیگری بر روی 36 کودک آنورزی تحت درمان با اکسی‌بوتینین مشخص شد که فقط کودکان مبتلا به ناکفایتی در ذخیره‌سازی مثانه، به 15 میلی‌گرم دارو در 24 ساعت پاسخ داده بودند اما در بقیه نمونه‌ها، پاسخ مناسبی دریافت نشده بود [10]. در توجیه علت اختلاف بین نتایج مطالعات دارویی در افراد و نقاط مختلف جهان، می‌توان به نوشته‌های کاتزونگ1 استناد نمود که اعتقاد دارد: افراد مختلف ممکن است در میزان پاسخی که به یک دارو می‌دهند تفاوت‌های قابل ملاحظه‌ای داشته باشند به علاوه پاسخ یک فرد به یک دارو نیز ممکن است در زمان‌های مختلف، تفاوت داشته باشد گاهی بعضی از افراد، پاسخ‌های عیرعادی به داروها می‌دهند که پاسخ ایدئوسنکراتیک2 نامیده می‌شود این پاسخ‌ها معمولاً به علت تفاوت ژنتیک درمتابولیسم دارو یا به علت مکانیسم‌های ایمنولوژیک ازجمله واکنش‌های آلرژیک ایجاد می‌شوند. وی چهار مکانیسم عمده که ممکن است در تفاوت پاسخ افراد در زمان‌های مختلف، دخیل باشند را بدین صورت نام می‌برد: الف) تغییر درغلظت دارویی که به گیرنده می‌رسد ب) تفاوت‌های موجود در غلظت یک لیگاند آندوژن برای گیرنده ج) تغییرات تعداد یا عملکرد گیرنده د) تغییر در اجزایی از پاسخ که بعد از گیرنده واقع شده‌اند [8].

نکته مهمی که در انتخاب درمان شب ادراری باید توجه بیشتری داشت میزان شیوع عود بعد ازدرمان وعوارض جانبی دارویی در هر متد است که دریک پژوهش انجام شده، اکثر کودکان تحت درمان با انواع تری‌سیکلیک‌ها ازجمله ایمی‌پرامین، بعد ازتوقف دارو دچار عود شده بودند و بنابراین محققین پیشنهاد کردند که در انتخاب درمان شب ادراری علاوه بر راحت بودن شیوه درمان و میزان بهبودی، باید به نتایج قطع دارو و احتمال عود شب ادراری هم توجه نمود [5] مثلاً از کاربرد تشک آلارم بیشترین نتیجه بهبودی با حداقل احتمال عود نام برده شده اما اکثر خانواده‌ها با این روش درمانی مشکل دارند و آن‌ را پرهزینه و برای خود وکودک،

خسته‌کننده می‌دانند [14] همچنین درمطالعه ای گزارش شد که 3/17درصد کودکان آنورزی تحت درمان با ایمی‌پرامین دچار عوارض جانبی این دارو شده بودند هرچند که مرگ یا عوارض تهدید کننده زندگی در بین آنان دیده نشد. تداوم مصرف و یا بی‌احتیاطی در دوز این دارو می‌تواند به عوارض جانبی و حتی مسمومیت دارویی منجر شود که بروز اضطراب، بیقراری، تغییرخلق، خشکی دهان، تهوع و اختلالات خواب از عوارض جانبی شایع و تشنج و آریتمی قلبی از عوارض نادر ایمی‌پرامین محسوب می‌شود [5].

پژوهشگران با عنایت به نتایج این مطالعه پیشنهاد می‌کنند که تحقیقات آتی در جمعیت بیشتری از کودکان مبتلا به شب ادراری ساده ودر مدت زمان طولانی‌تری انجام شود و ضمن کنترل دقیق و منظم عوارض جانبی روش‌های درمانی و هم‌چنین میزان عود شب ادراری؛ بتوان مناسب‌ترین، مؤترترین وکم خطرترین متد درمانی شب ادراری را به عنوان یک روش استاندارد به جامعه پزشکی معرفی نمود.

تشکر و قدردانی

در پایان از همکاری خانم‌ها دکتر سیما کوشاراد و دکتر فرزانه جدیدی و هم‌چنین از آقایان صیادی و دکتر محمودی (اعضای هیئت علمی دانشگاه علوم پزشکی رفسنجان) که در اجرای این پژوهش همکاری نموده‌اند تقدیر و تشکر به عمل می‌آید. علاوه بر این از همکاری مرکز کامپیوتر دانشکده پزشکی قدردانی به عمل می‌آید.

منابع

[1] عابدین‌زاده ‌م، مسعودپور ن، آدیش س، رشیدی‌رنجبر م: تعیین شیوع شب ادراری و برخی علل آن در کودکان دبستانی 12-7 سال شهر رفسنجان. پایان نامه دکترای پزشکی، دانشکده پزشکی دانشگاه علوم پزشکی رفسنجان، 1380.

[2] کبیری م، آبدار ر: بررسی میزان فراوانی شب ادراری در کودکان دبستانی شهراصفهان. مجله اورولوژی ایران، شماره 5 و 6. بهار و تابستان 1374، صفحات: 75-69.

[3] Beharman R| Klhegen R| Jenson H: Textbook of pediatrics. 16th ed| WB. Saunders Co| 2002; PP: 72-73.

[4] Emil A| Tanagho WM: Smith’s General Urology. 15th ed| Appleton & lange xsimon & schuster Co| 1998; pp: 646-9.

[5] Glazener C| Evans J| Peto R: Tricyclic and related drugs for nocturnal enuresis in children. Cochrane Database Syst Rev| 2003; 3: 2117.

[6] Lovering JS| Tallett SE| McKendry JB: Oxybutinin Efficacy in Treatment of Primary Enuresis. Pediatrics| 1988; 82(1): 104-6.

[7] Kaneko k| Fujinaga S| Ohtomo Y| Shimizu T| Yamashiro R: Combined Pharmacotherapy for Nocturnal Enuresis. Pediatr Nephrol.| 2001; 16(8): 662-4.

[8] Katzung BG: Basic&Clinical Pharmacology. 6 th ed| Appleton&lange| 1995; PP: 29-30.

[9] Kelalis PP| King LR| Belman AB: Clinical Pediatric Urology| WB. Saunders Co. 2001; PP: 378.

[10] Kosar A| Arikan N| Dinel C: Effectiveness of Oxybutinin Hidrochloride in the Treatment of Enuresis Nocturna: A Clinical and Urodynamic Study. Scand J Ural Nephrol.| 1999; 33(2):115-8.

[11] Lottmann HB: Treatment of Nocturnal Enuresis in France. Press Med.| 2000; 29(18): 987-90.

[12] Miller K| Atkin B| Moody ML: Drug Therapy for Nocturnal Enuresis. Current treatment recommendations. Drugs| 1992; 44(1): 47-56.

[13] Tahmaz L| Kibar Y| Yildirim I| Ceylan S| Dayanc M: Combination therapy of Imipraine with Oxyhutynin in Children with Enuresis Nocturna. Urol Int.| 2000; 65(3): 35-9.

[14] Thiedke CC: Nocturnal Enuresis. Am Fam Physician.| 2003; 67(7): 1499-1506.

[15] Walsh PC| Retik AB| Vaughan ED| Wein AJ: Campbell’s Urology| 8th ed| WB. Saunders Co| 2002; pp: 2273-92.